AiSci：論生物制藥模態的商品化

編譯：LlamaC

正文?

十年前，科學論派信徒（不是科學家）鮑勃·杜根將他創立的美國生物技術初創公司以 210 億美元（沒錯，不是百萬）的價格賣給了艾伯維。他的公司 Pharmacyclics 研發出一款極具前景的抗癌藥物，並因此獲得了豐厚回報。實際上，據報道，杜根超過 35 億美元的收益是歷史上公开收購案例中回報最為豐厚的之一。

除了創始人杜根的特立獨行——以及其他幾位大人物參與其中，使整個事件足以載入史冊——這原本是一筆相對普通的交易。一家大型制藥公司因其一款重磅產品的專利獨佔期即將結束，正面臨尋找新收入來源的巨大壓力。而一家美國初創公司的突破性藥物恰好填補了這一空缺。

生物技術產業的很大一部分正是建立在這種動態之上。小型初創企業已成為創新的主要來源，每年承擔着大部分早期臨牀試驗。大型制藥公司則以豐厚溢價收購這些初創企業，持續補充其產品管线。

但情況正在發生變化。十年後，杜根卷土重來。這一次，他帶來了一種在臨牀試驗中擊敗默克公司年收入 300 億美元的癌症免疫治療藥物 Keytruda 的新藥。關鍵在於，杜根並非在美國實驗室發現此藥，而是從一家中國公司獲得了授權。

與 Pharmacyclics 不同，這個故事並未以數十億美元的天價收購告終。相反，默克公司轉向同一來源，以 5 億美元從另一家中國公司購得了同類型藥物的自有版本。

這意義重大。正如我們最近在人工智能領域所見，中國已成為生物科技領域不可小覷的競爭威脅，展現出快速开發能與美國實驗室產品匹敵——甚至超越——的新藥能力。換言之，“制藥業正迎來其‘ deepseek 時刻 ’。”

再舉一個例子。隨着 GLP-1 類藥物取得爆炸性成功，制藥公司競相獲取自己下一代此類產品，以與諾和諾德和禮來爭奪市場份額。默克再次將目光投向中國，以 1.12 億美元預付款收購了一款口服 GLP-1 藥物。該交易還包含基於商業成功的後續裏程碑付款，總額達 19 億美元。

作為背景，美國生物制藥公司 Viking Therapeutics 在其研發管线中擁有一款口服 GLP-1/GIP 激動劑，目前市值 38 億美元。與其全面收購 Viking，為何不從中國低價獲取一個分子，看看它是否有效呢？

在生物技術市場低迷的時刻，加劇的外部競爭使情況更加艱難。雖然並購市場已經放緩，但現在創始人和投資者都因為那些他們從未聽說過的隱祕中國競爭對手在最後一刻攪黃交易而夜不能寐。

整個局勢引發了大量分析。迄今為止，我最欣賞的有美籍華人生物科技初創公司創始人 David Li 的反思、他在 Timmerman Report 中的後續分析、彭博社的報道，以及 Alex Telford 對“我們所有的藥物都會來自中國嗎？”這一問題深思熟慮的見解。

在這裏，我想退一步思考我們是如何走到這一步的。

1987 年，默克公司因"押注神奇分子"登上《財富》雜志封面，被評為"美國最受尊敬企業"。

在此之前幾十年，默克公司的科學家們負責研發了針對高血壓的突破性分子、歷史上一些最成功的疫苗（史上最高產的疫苗學家之一莫裏斯·希勒曼曾是默克的科學家）、首批他汀類藥物以及全新類別的抗生素。

如今，對於市場上最熱門的兩款產品，默克公司並未依賴美國生物技術初創企業生態系統（該體系在 1987 年仍處於艱難起步階段），而是從中國生態系統中獲取分子——直到最近，中國才成為創新的重要來源地。

顯然，全球藥物研發行業已經經歷了顯著的演變。在此關頭，我認為有必要思考藥物研發技術商品化的漫長歷程，以及這一歷史模式對行業未來的影響。

藥物研發技術商品化的漫長歷程

讓我們來思考一下生物制劑。

在歷史長河中，絕大多數藥物都是人類偶然發現的、對人體生理有積極影響的植物性化學物質。隨着時間推移，人們开發出工具，能更系統地篩選化學空間以尋找有用的小分子。另一小類則是諸如胰島素等可從動物體內分離並用於治療疾病的蛋白質。

1976 年基因泰克的成立源於重組 DNA 技術的革命性突破，這一變革播下了徹底改變的種子。借助基因工程工具，人們得以以全新方式生產生物源性分子來緩解疾病。五十年後，每年獲批的生物制劑數量已幾乎與小分子藥物持平。

生物制劑隨時間的增長

但最初，很少有人相信這種新型藥物會成為可能。而且，全世界具備嘗試所需必要技能的人也同樣寥寥無幾。人們很容易忽略一個事實：基因泰克最初只是一個邊緣項目，科學家們日夜工作，穿着統一的 T 恤、牛仔褲和跑鞋。

正如彼得·蒂爾所言，這家公司掌握着一個重要的共同祕密，而外界尚未理解。

成功改變了這一切。當基因泰克取得首個產品突破時，市場以狂熱的樂觀態度回應。沒有什么——甚至戴安娜王妃——比改造生命更令人興奮。

1980 年基因泰克上市時，初始股價為 35 美元。交易开始僅一小時，股價便飆升至 88 美元，幾乎翻了三倍。當時的場面簡直是一片狂熱。

到 1983 年，美國公司已向新興生物技術企業投資了 5 億美元。兩年後，美國商務部估計約有 200 家生物技術公司總共吸引了近 20 億美元的投資。

回首往事，這顯然是一個炒作泡沫。重組 DNA 技術當時仍處於起步階段。像重組胰島素這樣的重大突破並未迅速接踵而至。監管問題依然懸而未決。大規模生產生物制劑也是一項挑战。

最初的繁榮過後是一段幻滅與收縮的時期。1985 年，馬薩諸塞州的一位記者寫道：

如果這一切對幾乎沒有或完全沒有商業記錄的科學家來說顯得太過遙遠，那么你是對的。僅此一點，在後繁榮時代的生物技術產業中，兩種趨勢已佔據主導地位。

首先，在少數資本較為雄厚的公司中，科學家/創始人/首席執行官們正在聘用，或被迫聘用傳統的“數字專家”擔任公司總裁或首席運營官。這些是來自大公司的經驗豐富的商業高管，而非學術界的學者。位於劍橋的 BioTechnica International 剛剛聘請了一位在杜邦公司工作 20 年的資深人士。在鄰近列克星敦的 Collaborative Research，新任總裁曾領導強生的一家子公司。位於尼德姆高地的 Damon Biotech 的新總裁也是如此。

其次，行業勢頭似乎已轉向有利於大公司。尤其是那些通過股權購买和研發合同為生物技術初創企業提供大量原始資金的公司。從某種意義上說，新生物技術公司首次公开募股的良好反應，只是推遲了許多公司的壞消息。如今，當這些年輕公司急需新一輪資金注入時，杜邦、格雷斯公司、孟山都和禮來等公司卻將投資轉向內部生物技術能力。因此，行業專家預測將出現一波並購潮。EF Hutton 分析師尼爾森·施耐德認為，多達三分之二的生物技術公司要么合並，要么被大型制藥或化工制造商收購。

換句話說，該行業被迫走向成熟並真正實現收入，現有組織也醒悟過來，开始內部構建自身的生物技術能力。到 20 世紀 80 年代末，大多數生物技術股票已損失了四分之三的價值。

但在這一泡沫的核心，有一個重要的真理內核：重組 DNA 技術確實是制造新藥物的革命性工具。即便在更為冷靜的環境中，那些擁有資源、技術、人才和毅力得以生存的公司，仍在不斷推出新產品。

在合成胰島素之後，基因泰克在整個 80 年代和 90 年代又生產了七種生物制劑。安進公司是另一家成立於 1980 年的早期生物制劑先驅，他們憑借一系列突破性藥物在激烈的競爭中脫穎而出。再生元公司成立於 1988 年，在最初的繁榮之後，他們通過對人類基因組的深入研究及強大的單克隆抗體生產技術平臺逐漸確立了自身特色——單克隆抗體被證明是最重要的生物制劑類型之一。

盡管仍有許多懷疑者，生物制品的應用範圍仍在醫學領域持續擴大，到 2022 年其獲批數量首次與小分子藥物持平。（我們之前看到的圖表。）

這些先行者的商業成功同樣不可否認。基因泰克於 2009 年被羅氏以 468 億美元收購，至今仍作為極具影響力的獨立子公司運營。安進目前市值達 1680 億美元。再生元現估值 780 億美元，股價較首次公开募股時上漲近 4000%。2

這一演變過程幾乎是 Gartner 炒作周期的教科書式範例。最初的"創新觸發點"引發了一輪巨大的炒作和興奮浪潮。當炒作未能立即兌現時，市場便趨於冷靜。若初始觸發點確有實質內容，隨着時間的推移會出現更為漸進式的回升。

我們似乎確實已經進入了一個“生產力高原”。生產生物制劑的能力不再是少數公司嚴守的祕密。全球科學家們已經花費數十年時間完善开發這些藥物的工具。一大批公司如雨後春筍般湧現，提供抗體开發服務。

以 Adimab 為例。該公司成立於 2007 年，利用新一代抗體工程技術——即酵母表面展示技術——為衆多合作夥伴快速生產新分子。目前，他們已與超過一百家不同夥伴合作，“源自我們平臺的臨牀項目超過 75 個”。

源：Adimab

鑑於 Adimab 是一家私營公司，很難將其商業成功與安進或再生元等先行者進行直接比較。但從十年前一筆二級交易中 11 億美元的估值推算，其大致已成長為約 50 至 100 億美元規模的企業。

如今，若企業希望採用不同技術，或在成本、速度、地理位置乃至其他多種因素上有特定偏好，他們可以選擇與 FairJourney Biologics（2024 年估值約 9 億美元）、OmniAb（市值約 4 億美元）、Ablexis、Specifica、Creative Biolabs、Twist Biosciences、Alloy Therapeutics 或其他公司合作。此列表僅為示例，遠未窮盡所有選項。

值得注意的是，每一代企業的規模大約下降一個數量級。先行者成長為約 1000 億美元以上的公司，隨後崛起的領先服務提供商成為約 100 億美元以上的企業，而如今發現市場的新進入者則是約 10 億美元以上的公司。

在我看來，這就像是教科書上對商品化的定義，即逐步將商品或服務轉化為大宗商品並在價格上展开競爭的過程。大宗商品指的是可以與其他同類商品互換的商品或服務。

想想電子產品。最初，只有少數幾家公司能生產出最好的電視，這些公司因此收取高額溢價。隨着時間的推移，這種溢價被競爭消磨殆盡。如今，衆多公司在好市多以數百美元的價格銷售配備智能功能的大尺寸平板屏幕。這就是商品化的過程。

同樣，抗體發現服務提供商之間的差異越來越難以區分，許多公司使用相似的技術針對相同的藥物靶點生產抗體。

到目前為止，我們只關注了抗體的歷史。但我想請你和我一起大膽假設，這可能會惹惱一些藥物开發者：沒有任何發現技術能免受商品化這一不可避免趨勢的影響——就像幾乎所有其他技術一樣。

對於大小分子而言，一旦發現技術——無論是高通量篩選、計算機模擬篩選、體外或體內模型，還是分析檢測——實現標准化，全球各地的公司將競相將其作為服務提供。

這是模態商品化的漫長歷程。

隨着時間的推移，革命性的理念成為下一波創新的普遍基石。

生物技術的战略演進

在發現技術標准化和商品化的同時，生物技術投資也走向專業化。經過數十年的精進，該行業趨向於採用標准化的公司估值模型，並湧現出新的策略。

一種已獲得廣泛認可的策略是“快速跟隨者”方法，即开發一種新藥，使其在已有藥物針對的靶點上成為“同類最佳”，而非針對全新藥物靶點成為“首創”。

2003 年發表的一項分析指出了“追求最佳”的兩大關鍵優勢。首先，這類藥物顯然具有更低的風險特徵，因為其靶點已通過基於人體證據的藥物審批得到驗證。投資者通常會討論他們為新靶點假設所承擔的“生物學風險”程度。其次，風險差異似乎並未獲得相應的回報。事實上，觀察 1991 年至 2000 年間推出的藥物，大多數重磅炸彈藥物都是針對已知靶點开發的，而快速跟進者創造的價值高於風險更高的創新藥物。

追求最佳

默克公司收購我們之前研究過的口服 GLP-1 激動劑，就是這一策略的鮮明例證。諾和諾德與禮來公司在驗證首批 GLP-1 藥物療效時承擔了巨大風險。如今，其他公司正競相开發具有改良特性的快速跟進產品，例如以藥丸形式替代注射給藥。

許多生物科技投資者已將此類分析推向了邏輯的極致。隨着早期融資輪次規模及其背後資金的膨脹，將大量資本押注於完全未經證實的靶點假說上愈發難以自圓其說。實踐中，這導致已驗證靶點領域出現了嚴重的扎堆現象。

藥物研發管线中的聚集現象

為了讓事情更加高效，2010 年代左右興起了“虛擬生物技術公司”，它們將所有研發工作外包給像 Adimab 這樣的發現合作夥伴。其目標通常是快速开發出針對已知靶點的最佳分子，然後將其出售給大型制藥公司進行後期开發和商業化。

這段行業歷史對於理解近期中國許可協議的激增至關重要，因為許多頂級外包合作夥伴都是中國的合同研究組織（CROs）。

藥明生物，這家提供全方位生物制劑發現與制造服務的中國巨頭企業，已躍居全球第二大外包合作夥伴，佔據了超過 10%的全球市場份額。

如今，中國在 2015 年新政策中體現出的極具邏輯性的战略演變，是從單純的服務提供商轉向自主研發藥物。在多數人使用標准化發現技術針對相同藥物靶點的世界裏，中國擁有兩大關鍵優勢：

速度。新的一系列改革使得臨牀試驗能夠更快地啓動。

中國創新藥物研發趨勢（再次感謝 Alex Telford 的精彩博文讓我注意到這一數據！）

成本。中國科學家的薪資僅為美國科學家的一小部分。一支由高技能——通常受過美國培訓——研究人員組成的大軍可以投入到更多問題的研究中。

憑借這些優勢，中國的初創企業和生物制藥公司似乎已覆蓋了已知藥物靶點的領域。企業以臨牀前或早期資產的形式，對廣泛靶點布局廉價的“看漲期權”。當某一特定靶點或產品構想獲得大型制藥公司青睞時，這些“期權”便可通過加大投入加速現有項目進程來執行。

這給快速跟隨策略帶來了巨大壓力。當美國科學家夜晚入睡時，地球另一端競爭對手實驗室裏的機器仍在嗡嗡作響。

迄今為止，我們已經追溯了藥物發現技術商品化的歷史以及隨之而來的生物科技投資專業化。這些變化有助於為行業的“DeepSeek 時刻”提供背景。

現在，讓我們思考未來價值可能積累的領域。

人工智能可能是最後一波商品化浪潮

過去幾年，大量資金湧入那些懷揣雄心壯志、旨在利用人工智能變革藥物研發的公司。像 Xaira Therapeutics 這樣以 10 億美元“種子”資金起步的企業，目標是自主研發藥物。但 EvolutionaryScale、Profluent、Chai Discovery 和 Latent Labs 等許多公司則更傾向於採取類似 Adimab 的策略，將這項新技術作為廣泛賦能的基礎設施來提供。

當 Latent Labs 成立時，Pillar 的 Tony Kulesa 寫道：

由此誕生了一個清晰的愿景：在藥物發現領域普及先進人工智能工具的使用。盡管每家尋找治療分子的生物技術和制藥公司都明白人工智能的作用，但大多數公司並不具備开發自己前沿模型和工具的能力。西蒙的洞見在於，通過讓合作夥伴即時獲取最佳工具，Latent Labs 能夠加速整個行業的藥物設計進程。

大規模融資與新商業模式的結合引發了既好奇又懷疑的復雜反應。Endpoints 的 Andy Dunn 寫道：“Latent 的成立展示了以 AI 為核心的初創企業如何能在生物科技領域打破傳統。大多數生物科技公司圍繞某個分子、研究論文或關鍵知識產權成立，而 Latent 的投資者則押注於 Kohl 和另一位前 DeepMind 开發者、AlphaFold 的 Alex Bridgland 的 AI 才能，相信他們能找到出路。”

讓我們考慮這項投資論點的熊市情況和牛市情況。

在熊市情況下，與商品化技術相比，無論是專注於新數據生成、模型擴展、架構改進，還是這三者的某種組合，這些技術方向都無法顯著推動進展。

在麻省理工學院分子機器學習會議的現場筆記中，Dimension 的西蒙·巴尼特寫道：“我對[Adimab 聯合創始人]威特魯普博士演講的理解是，他認為單克隆抗體（mAb）發現基本上是一個已解決的問題，而機器學習（ML）對這一領域的影響被誇大了。”

如果人工智能技術最終僅對抗體發現等問題產生微小的量化影響，提供這些解決方案的公司可能會加入衆多競爭提供此類服務的公司行列。我們可能會看到市值低於 10 億美元的公司，而非約 500 億至 1000 億美元以上的世代巨頭。

牛市的情況如何？跟我一起眯起眼睛想象一下，AI 的進步軌跡將帶來質的飛躍，真正引領我們進入一個設計而非發現的世界。想象一個模型，它能零樣本預測出柏拉圖式抗體——對任何靶標都具有完美的親和力和特異性，在每一個維度上都經過極致優化。輸入目標產品特性（TPP），就能得到一款藥物。

那可能會是件大事。

一個常被引用的比較對象是 Cadence Design Systems，這家市值 660 億美元的公司大部分收入來自向半導體行業授權其電子設計自動化（EDA）軟件和知識產權。在高價值領域，最佳設計工具可能極具價值。那么，“制藥業的 Cadence”是否會規模更大？

有證據支持這一技術發展軌跡嗎？

去年三月，華盛頓大學的貝克實驗室發表了一篇題為《原子精度從頭設計單域抗體》的預印本論文。基於數十年來在計算蛋白質設計領域的領先工作，他們引入了一個 AI 模型，能夠有效為特定靶標生成微型抗體（稱為 VHHs 或納米抗體）。

圖 2 部分內容：原子精度從頭設計單域抗體。結合劑以粉色顯示，目標蛋白為青綠色。指定的表位（即抗體結合的區域）以橙色顯示。

這些結果激起了巨大的興奮和興趣——包括為啓動 Xaira 投入的 10 億美元賭注。但這項工作只是一個概念驗證，而非能吐出完美抗體的神奇黑匣子。科學家們指出，所生成的納米抗體對其靶標的親和力仍然太弱，無法成為藥物。而且納米抗體是一種奇怪的蛋白質，與人類抗體並不完全相似——這再次限制了它們在許多臨牀應用中的效用。

不到一年後，Baker 實驗室“顯著更新”了他們最初的預印本，將其更名為《使用 RFdiffusion 進行原子級精確的抗體從頭設計》。 正如你可能猜到的，標題之所以更改，是因為研究範圍已擴展至 VHH 設計之外。更新後的預印本還展示了單鏈可變片段（scFvs）的設計，這是另一種抗體形式，擁有兩個可變域，而非 VHH 的單一可變域。

另一個重要更新是針對親和力問題的回應。作者寫道：“雖然初始計算設計顯示的親和力一般，但利用 OrthoRep 進行親和力成熟可以生產出保持預定表位選擇性的個位數納摩爾級結合物。”換言之，人工智能目前尚不能生成完美的結合物，但可以通過現有實驗技術快速調整優化。

所以這大約是一年的時間。冒着在兩個數據點之間劃线的風險，進展似乎相當迅速。展望未來，如果有人利用 OrthoRep 創建了一個龐大的親和力訓練數據集，而這一步脫離了原子的領域，以改進模型權重的形式編碼在比特的世界中，那會怎樣？

未來五年，是什么會阻礙從 VHHs 到 scFvs 再到成熟單克隆抗體的持續發展？

再次粗略觀察，我們似乎正處在生物制劑开發數字化的邊緣。如果速度、成本——可能還有質量——方面的優勢足夠顯著，這可能導致發現市場的整合，新進入者迅速吸引大量外包工作份額，取代現有企業。

現在讓我們認真思考一下“基礎模型”這一概念下的世界會是什么樣子。如果生物結構和功能的重要基礎模式是通過衆多任務學習而來的呢？正如 Latent Labs 的 Simon Kohl 對 Endpoints 所說：“這一愿景更為宏大。我認為我們可以在此基礎上擴展，隨着時間的推移，我們會發現分子相互作用層面之外的許多其他領域也能通過生成模型來引導。”

因此，如果這一點——或我剛才概述的任何部分——屬實，其中一些公司可能會變得非常龐大。

但最大的威脅之一很可能是……商品化！畢竟，整個“deepseek時刻”的框架源於中國研究團隊在資源少於美國同行的情況下，AI 能力突然實現飛躍。

已有跡象表明這一點。

迄今為止，諾貝爾蛋白質結構預測獎的共同獲得者、DeepMind 和 Isomorphic Labs 的首席執行官德米斯·哈薩比斯一直押注於算法創新，而非構建專有數據護城河來確保模型防御性。在最近的一次採訪中，他表示：“讓你的算法更好，讓你的模型更優。你確實擁有足夠的數據——只要你在算法方面足夠創新。”

令人驚訝的是，嚴肅的算法競爭者如此迅速地湧現。

2024 年 5 月，Isomorphic 與 DeepMind 發表論文，介紹了其最新且最先進的結構預測模型 AlphaFold3。同年 9 月，Chai Discovery 發布並开源了一款尖端模型。約兩個月後，麻省理工學院的一個研究小組又推出了性能相當的另一开源版本。

在這場新的人工智能競賽中，價值將如何積累值得關注。

無論如何，所有這些進展都將為藥物研發和其他環節的創新开闢新機遇。

發現平臺可能變得更具價值

並非所有生物技術平臺都專注於治療模式。一些公司關注的是硬幣的另一面：識別新的生物靶點以开發藥物。在史蒂夫·霍爾茨曼的“平臺公司類型學”中，這些被稱為“洞察平臺”。

關於生物技術平臺战略

專注於疾病洞察也伴隨着一系列战略挑战。Holtzman 在其原始帖子中寫道：

然而，2 類 A 型平臺公司面臨着一系列 1 類平臺公司未曾遇到的挑战。這些挑战本質上源於 2 類 A 型平臺公司的產出是數據/信息/洞察，而非如 1 類平臺公司那樣生產新化學實體（NCEs）和生物治療藥物。

• 生物制藥行業的數據歷史就是其商品化的歷史。
• 以藥品/產品為"生命线"的公司有着既得利益，將數據"預競爭化"（或至少在獨佔一段時間後這樣做）。他們憑借產品取勝；不愿被信息所有者所束縛。
• 知識產權（IP）環境日趨嚴格：過去僅憑展示某基因在病變組織中過度表達（或疾病狀態下的基因突變）的轉錄譜，就能獲得“通過任何方式調節靶點 A 以治療疾病 X 的方法”這類邏輯形式的專利授權（附帶權利要求說明“方式”可以是抗體、反義核酸、RNA 幹擾、基因治療、小分子等）的日子已一去不復返。
• 此外，隨着時間的推移，客戶群體的需求變得更加廣泛。在 20 世紀 90 年代，大多數大型制藥公司的客戶愿意接受將數據使用限制在小分子藥物發現和开發上的條款（因為這是他們唯一從事的領域），而如今，所有制藥公司/大型生物技術公司都會要求獲得利用這些數據進行所有治療模式开發的權利。
• 最後，Genus 2, Species A 平臺公司在數據的生成、管理和分析方面擁有並構建了其專業知識。它並不具備或無法承擔在一個或多個治療模式中藥物發現/开發的重大能力投資，或在一個或多個疾病領域的深入生物學/轉化能力培養。
• 最終結果：Genus 2, Species A 平臺公司放棄其數據/信息業務，轉而建立並成為一家藥物發現與开發企業。

讓我們分解一下。

首先，重要的是要認識到數據生成技術本身也經歷了一個漫長的商品化過程。（這就是技術，各位！）其次，過去的主要問題在於與大型合作夥伴的不對稱談判——他們曾獨佔發現技術，這使他們在針對新靶點實際創造化學物質時擁有不公平的優勢。

這種動態已經开始轉變。CRO 行業的成長和成熟已經使得洞察公司能夠帶着自己的新化學實體（NCEs）而非僅僅是圍繞目標洞察的專利參與合作夥伴討論。

如果人工智能加速了這一動態會怎樣？隨着時間的推移，隨着模式變得越來越商品化，從目標洞察到可开發化學物質的時間和成本可能會進一步壓縮。

在這個世界秩序中，天平可能發生傾斜。針對已知靶點的新疾病見解，其價值可能超越化學空間中任何漸進式的起點。

畢竟，GLP-1 藥物超過 1000 億美元的成功故事建立在生物學洞見之上，而非技術模式的進步。

有幾個經濟和技術現實可能會減緩這方面的進展。

在經濟層面，正如 David Yang 精闢指出的那樣，GLP-1 之所以成為制藥業的成功案例而非生物科技公司的勝利，部分原因在於並購在該行業的核心地位。大多數早期生物科技投資者都寄望於通過大型收購實現資金流動，這意味着他們密切關注制藥巨頭的收購清單。而制藥买家確實不愿斥資數十億美元去驗證新的生物學假設——尤其是在市場機遇規模尚不明朗的情況下。

我們如何改變這一現狀，釋放出更具創新性藥物的新浪潮？我們需要繼續縮短從發現、开發到商業化的每個環節的時間和成本。

這樣做將使早期藥物發現變得更有價值。

提升發現和商業化能力看似都是技術問題。加速發展可能需要新技術和監管改革。借鑑中國的經驗（這次換一換思路！）並研究其近期的改革舉措，或許能為後者提供一個良好的起點。

在技術層面上，重要的是要認識到，模擬人類生物學比模擬特定模式是一個更為困難的 AI 問題。考慮兩個問題：我的抗體是否以更高的親和力結合這個靶點？激活 GLP-1 受體會對整個人體生理產生什么影響？實驗室中明確回答第一個問題的工具已經具備。而第二個問題的答案只有在首次人體試驗後才能完全知曉，因為我們的臨牀前模型只是對人類生物學的粗略近似。

更有效地模擬人類生物學可能需要大量數據生成和在新人工智能範式上的持續進展。

隨着時間的推移，應對這些經濟和技術挑战可能會極大地重塑生物制藥行業的格局，引領一波新興商業生物技術公司推進大膽新療法的浪潮。

但從長遠來看，所有這些快速疊加的技術也可能導致與傳統生物技術商業模式更為徹底的背離。

護城河可能大不相同

在大多數行業中，存在多種可行策略以建立持久的競爭優勢。Hamilton Helmer 提出的經典 7 Powers 框架旨在列舉最普遍採用的方法。

7 大力量分別是：

1. 規模經濟——隨着產量增加，單位成本下降的企業。
2. 網絡經濟——一種隨着用戶基礎擴大，客戶實現的價值也隨之增加的商業模式。
3. 逆向定位——企業採用一種新的、更優越的商業模式，而現有企業由於擔心現有業務被蠶食而無法效仿。
4. 轉換成本 —— 一種商業模式，客戶預期因轉向替代方案而遭受的損失大於所獲得的價值。
5. 品牌效應——由於歷史信息的影響，一個企業在提供客觀上相同的產品或服務時，享有更高的感知價值。
6. 受困資源——一家企業擁有對某種令人垂涎的資源的優先獲取權，這種資源能獨立提升價值。
7. 流程力量——一個企業的組織結構和活動組合能夠實現更低的成本和/或更優質的產品，這些優勢只有通過長期投入才能匹敵。

冒着過於簡化的風險，在生物制藥領域，只有兩種力量真正重要。大型制藥公司受益於規模經濟，因為它們能夠通過現有產品組合的收入分攤开發和商業化的成本。而對於生物技術公司來說，基本上唯一真正的力量來源是以新知識產權（IP）形式控制的壟斷資源。

正如彼得·德魯克曾寫道：“制藥業是一個信息產業。”小分子藥物的價值與其物理形態無關，後者幾乎不值錢。能夠對任何現有實體產品收取最高利潤，純粹是知識產權的功能。一旦知識產權到期，仿制藥制造商就能迅速介入，提供大幅降低的價格。

這就是 RA Capital 的彼得·科爾欽斯基所定義的“生物技術社會契約”。科學家和企業家因創新而獲得專利獨佔權的獎勵。但這種獨佔權是有限的。一旦到期，創新藥物就將成為後世子孫都能負擔的廉價商品。

來源：美國與生物制藥行業的社會契約

商品化帶來的隱憂是，這可能很快成為中國與生物制藥行業之間的社會契約——只要他們能以更低成本、更快速度生產出同等知識產權的產品。

但如果有一種不同的方式在生物技術領域建立防御壁壘呢？

有一些早期例子指向了防御性的正交形式。對於 CAR-T 療法——一種以改造患者自身細胞來消滅癌症為核心的新型醫學形式——其通用化將呈現何種面貌尚難預料。在科爾欽斯基關於《生物技術社會契約》的書中，他實際上對此表示了擔憂。銷售這些藥物的公司可能從工藝力量而非圍繞知識產權的壟斷資源中獲得護城河。

現在讓我們隨着時間的推移向前推進。

個性化癌症疫苗是另一種具有此類形態的治療方法。這類藥物的核心並非單一的化學成分構成。相反，每一劑都是通過患者測量數據、算法和生產步驟的復雜組合而制成。

這帶來了非常有趣的後果。這可能是第一種具有網絡經濟效應的藥物。由於每一劑藥物都是通過算法設計的，隨着收集的數據增多，其質量可以得到提升。患者可以從擁有最大數據壁壘的公司生產的藥物中獲益。這種方法顯然也受益於流程力量。隨着時間的推移，作為市場領導者，這種新模式的贏家甚至可能積累起明顯的品牌優勢。

如果更多形式的藥物开始呈現這種趨勢，我們可能會看到一波生物技術公司直接競爭，試圖將自己確立為全新一代的制藥公司。

想到這裏，我不禁想起我的好友 Packy McCormick 關於垂直整合者的論述。用他的話來說，這些公司有幾個決定性特徵：

垂直整合企業是指那些：

1. 整合多項前沿且經過驗證的技術。
2. 在其技術棧中發展重要的內部能力。
3. 模塊化標准化組件，同時掌控整體系統集成。
4. 直接與現有行業巨頭競爭。
5. 提供更優質、更快速或更經濟的產品（通常三者兼具）。

對於垂直整合者而言，整合本身就是創新。

和以往一樣，這一策略面臨明顯挑战。天下沒有免費的午餐！

一個巨大的障礙很可能是融資和資本形成。這種公司創建方式與大多數生物技術投資者考慮產生回報的方式完全不同。目前完全不清楚大型制藥公司是否愿意在沒有明確商業可行性證明的情況下收購擁有如此復雜產品的公司。

該領域的贏家可能需要另尋資金來源。一個可行的選擇是利用日益壯大的"深度科技"風險資本池，這類資本專注於支持硬件領域的突破性進展和原子世界的創新。後期投資可能來自綜合性成長型股權公司，而非傳統的生物科技跨界基金。

在生物技術領域嘗試打造垂直整合者，絕非膽小者所能勝任。

以新方式融合多種技術實屬不易。融資將充滿挑战。擴大商業化努力同樣艱難。成功可能需要遠比預期更長的時間。

鑑於所有這些因素，生物技術投資可能开始反映私募市場的整體演變趨勢。企業可能會延長私有化狀態的時間。以 SpaceX 為例，這家公司在私有化的 23 年間籌集了近 100 億美元資金，目前估值已達 3500 億美元。早期投資者和員工的流動性主要來自二級市場，而非並購交易或首次公开募股。

盡管困難重重，潛在的回報卻是巨大的。

曾經難以想象的測量工具如今在生物學領域已司空見慣。催生上一代生物技術浪潮的基礎洞見已被精煉並商品化。人工智能正在加速生物學向預測性和定量學科的轉變。

解決癌症、傳染病和大腦健康等以往方法難以應對的重大問題，可能需要整合多種數字與物理構建模塊的創新解決方案。

如果這些解決全球問題的公司以新方式建立護城河，我們可能會見證首批市值超過 1 萬億美元的生物技術企業誕生。

當前公开生物技術市場的形勢相當黯淡。對於美國生物技術公司而言，中國收購活動的持續升溫進一步威脅了它們的成功前景。正如 Adam Feuerstein 所寫：“市場情緒糟糕透頂，悲觀氛圍揮之不去，以至於人們开始嚴肅質疑這個行業是否還有翻身的可能。”

與此同時，早期市場充滿潛力。技術創新的步伐同樣迅猛。那些汲取了寶貴經驗並掌握強大工具的創業者們，正在追求全新的理念。

或許正確的問題不是市場是否會反彈。因為它終將反彈。市場是周期性的。相反，問題在於生物技術是否正處於向全新階段轉變的邊緣。如果是這樣，那么現在正是創業的最佳時機。

換句話說……

生物科技已死。生物科技萬歲！

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